
Tradycje naszego liceum sięgają 1322 roku, kiedy istniała „schola senatora”, a właściwy początek szkoły datuje się na 1535 rok, gdy powstało pierwsze w Polsce gimnazjum humanistyczne i protestanckie, prowadzone przez wybitnego rektora Gnapheusa. Placówka szybko zdobyła sławę, przyciągając uczniów z całej Polski i Litwy. Najświetniejszy okres szkoły przypadł na czasy rektorów Jana i Michała Myliusów. W 1599 roku otwarto nowy gmach gimnazjum, a wkrótce potem założono bibliotekę oraz muzeum instrumentów i map. Pomimo upadku miasta po wojnach szwedzkich szkoła pozostała ważnym ośrodkiem nauki i kultury; w latach 1644–1645 wykładał tu Jan Amos Komeński.
W 1882 roku gimnazjum przeniosło się do nowego budynku, w którym dziś działa II Liceum Ogólnokształcące im. Kazimierza Jagiellończyka w Elblągu. Od 2015 roku szkoła prowadzi naukę na poziomie dwujęzycznym, a po reformie edukacji w 2019 roku szkoła wróciła do nazwy II Liceum Ogólnokształcące z Oddziałami Dwujęzycznymi im. Kazimierza Jagiellończyka, a w jej gmachu mieści się wyłącznie liceum.